诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
新华全媒+丨为群众就近就医提供便利——多地核酸采样屋“变身”发热诊疗站现场见闻******
新华社北京12月21日电题：为群众就近就医提供便利——多地核酸采样屋“变身”发热诊疗站现场见闻
新华社记者
“您好，这个药一天4次，1次2片。”“可以刷医保，手机扫码支付。”家住深圳市宝安区新安街道深业新岸线的冯先生发现家门口的核酸采样屋“变身”发热诊疗站，有需要的居民可以在医生问诊后直接拿药，整个过程用时约10分钟，真正享受家门口的“一站式”就医服务。
“一站式”就医服务 让百姓舒心
不仅是深圳，近日，全国多地都开始了将核酸采样屋改造为发热诊疗站的尝试。
在长沙市开福区望麓园街道社区卫生服务中心发热诊疗站，记者看到，刚到下午两点，已经有不少居民排起长队等候诊治。3平方米的诊疗站内摆放有各类退热、止咳、止痛药物。诊疗站外放有一张方桌用作医生接诊开方，几张凳子供就诊居民候诊休息。
12月20日，患者在湖南省长沙市开福区望麓园街道社区卫生服务中心发热诊疗站取药。 新华社记者 陈振海 摄
家住附近的新冠患者刘先生，虽然高烧已退，但咳嗽依然严重，今天特地过来询问康复方案，在医护人员的指导下，他陆续经过测温、问诊、开方、购药、支付等环节，整个就诊过程不到15分钟。“医院的发热门诊人多且杂，在这里不扎堆、不聚集，流程简单，离家又近，非常方便。”刘先生说。
12月20日，医务人员在湖南省长沙市开福区望麓园街道社区卫生服务中心发热诊疗站给患者配药。 新华社记者 陈振海 摄
“近期社会面感染人数增多，居民看病购药需求增大，我们把原有闲置的核酸采样屋改造成发热诊疗站，设置在人流量大、显眼且通风较好的场所。”望麓园街道社区卫生服务中心书记徐立向记者介绍，发热诊疗站主要满足附近社区轻中度发热患者的基础诊疗和购药需求，并分流卫生服务中心的就诊压力，目前每天接诊人数在70人左右。
药品零差价供应 让百姓安心
12月20日上午9点，杭州市萧山区南江公园附近，由核酸采样屋升级改造的发热诊疗站正式运营，站内设一名全科医生、一名护士。住在附近的徐先生谈起自己的就诊体验说：“很快、很方便，医生看诊、配药、结算不到10分钟就搞定了，而且还配到了药店很难买到的感冒、退烧药。”徐先生说，希望这样的便民服务点能多设置一些，可以大大缓解居民就医用药焦虑。
直到中午12点半，现场医生王丹莉完成半天的工作。她介绍，今天来就诊的大部分是新冠轻症患者，站内准备了50多种常用的感冒、化痰、咳嗽药品，大家对社区卫生服务中心提供的服务很认可。
萧山区卫生健康局科教信息科副科长鲁建锋表示，诊疗站都是“一站式”服务，挂号、就诊、开方、支付、取药都可以在站内完成，同时还能实现医保结算，站内药品也是零差价供应。
鲁建锋介绍，在诊疗站正式改造完成前，也曾面临不少问题和困难，如医保结算不能随意增设点、基层医疗机构药物和人员短缺、群众多样化的就诊需求难以顾全等。后来通过部门协调、调剂人手和药品资源、有序引导有复杂病症的居民到社区医院或者上级医疗机构就诊等方式逐个化解。接下来会根据居民的需求，逐步调整人员配置、药品储备。
整合医疗资源 让百姓放心
为方便发热患者在家门口就医，深圳市宝安区新安街道将部分停用的核酸采样屋改造为发热门诊。发热门诊内设备齐全，配有医保刷卡机、制氧机等，社区健康服务中心的全科医生轮流坐诊。
宝安区卫生健康局相关负责人韩静介绍，原有的核酸采样屋经过简单的布置，贴上标识标牌、加装工作电脑、紫外线消毒灯、配置药品等就“变身”发热诊疗站。“这是我们主动延伸医疗服务的创新举措，整合现有的医疗资源，在居民家门口高效便捷地处理发热患者的就医需求。如果患者症状较重或有突发意外情况，我们的医生也会评估后转诊到上级医院，让患者放心就诊。”
同时，发热诊疗室的改造设立也为轻症患者居家治疗“保驾护航”。宝安区依托161个社康发热诊室，利用网格化管理，由社区书记牵头，联合7万多名网格员、楼栋长、企业园区负责人等组成健康顾问团队，一起为大家服务。
“我们编制了全市首个智能化的‘安心居家明白卡’，市民通过扫码即可实现社区健康顾问服务热线、社康中心咨询电话、互联网医院二维码以及社康中心发热诊室一键导航，同时，我们还开通了24小时医疗救助热线，后台有专业的医务人员解答大家的疑问。”韩静说。（记者刘梓桐、谢奔、黄筱、李晓玲）
